Инструкция по применению ТЕМОЗОЛОМИД-ТЕВА (TEMOZOLOMIDE-TEVA)

Капсулы твердые желатиновые, размер №2, непрозрачные, белого цвета с двумя оранжевыми полосками на крышке и надписью оранжевого цвета "T 20 mg" на корпусе; содержимое капсул - порошок от белого до светло-коричневого или светло-розового цвета.

1 капс. темозоломид 20 мг

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия крахмала гликолат (тип А), кремний коллоидный безводный, винная кислота (Е334), стеариновая кислота.

5 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.20 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.

капс. 100 мг: 5 или 20 шт. Рег. №: РК-ЛС-5-№ 020804 от 19.09.2014 - Действующее

Капсулы твердые желатиновые, размер №1, непрозрачные, белого цвета с двумя розовыми полосками на крышке и надписью розового цвета "T 100 mg" на корпусе; содержимое капсул - порошок от белого до светло-коричневого или светло-розового цвета.

1 капс. темозоломид 100 мг

5 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.20 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.

капс. 140 мг: 5 или 20 шт. Рег. №: РК-ЛС-5-№ 020805 от 19.09.2014 - Действующее

Капсулы твердые желатиновые, размер №0, непрозрачные, белого цвета с двумя голубыми полосками на крышке и надписью голубого цвета "T 140 mg" на корпусе; содержимое капсул - порошок от белого до светло-коричневого или светло-розового цвета.

1 капс. темозоломид 140 мг

5 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.20 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.

капс. 180 мг: 5 или 20 шт. Рег. №: РК-ЛС-5-№ 020806 от 19.09.2014 - Действующее

Капсулы твердые желатиновые, размер №0, непрозрачные, белого цвета с двумя красными полосками на крышке и надписью красного цвета "T 180 mg" на корпусе; содержимое капсул - порошок от белого до светло-коричневого или светло-розового цвета.

1 капс. темозоломид 180 мг

5 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.20 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.

капс. 250 мг: 5 или 20 шт. Рег. №: РК-ЛС-5-№ 020807 от 19.09.2014 - Действующее

Капсулы твердые желатиновые, размер №0, непрозрачные, с двумя черными полосками на крышке и надписью черного цвета "T 250 mg" на корпусе; содержимое капсул - порошок от белого до светло-коричневого или светло-розового цвета.

1 капс. темозоломид 250 мг

5 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.20 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, оказывающий противоопухолевое, алкилирующее, иммунодепрессивное действие. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК). Цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Темозоломидспонтанно гидролизуется при физиологическом рН первоначально в активное вещество 3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известное промежуточное соединение, встречающееся при биосинтезе пуринов и нуклеиновых кислот, и в метилгидразин, который считается активной алкилирующей формой.

Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается, пик концентрации наступает через 20 мин после введения (среднее время от 0.5 до 1.5 ч). После перорального введения 14 С-меченого темозоломида средний показатель выведения 14 С с калом за 7 дней после введения дозы составил 0.8 %, что указывает на полное его всасывание.

Концентрация темозоломида в крови увеличивается в зависимости от дозы. Средний объем распределения у взрослых пациентов и детей после одной дозы темозоломида варьировал между 0.35-0.63 л/кг и 0.35-0.41 л/кг соответственно. Плазменный клиренс, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы, имеют очень низкие прогнозируемые и воспроизводимые коэффициенты изменчивости. Темозоломид выводится быстро и не накапливается в плазме после многократного ежедневного введения дозы препарата. Пациенты детского возраста имеют более высокую концентрацию, чем взрослые пациенты при сопоставимой дозировке.

Темозоломид слабо связывается с белками (12-16 %). Имеющиеся данные позволяют предположить, что препарат способен быстро проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливатьсяв спинномозговой жидкости.

Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде темозоломидной кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) или в виде неидентифицированных полярных метаболитов.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек, функции печени, употребления табака или использования дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н 2 -рецепторов, или фенобарбитала. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых - одинаковая и составляет 1000 мг/м 2 на один цикл лечения.

Показания к применению

— впервые выявленная мультиформная глиобластома в сочетании с лучевой терапией и последующей адъювантной терапией у взрослых пациентов;

— злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии у детей в возрасте старше 3-х лет, подростков и взрослых пациентов.

Режим дозирования

Темозоломид-Тева принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, не открывая и не разжевывая.

В случае возникновения рвоты после принятия дозы не следует принимать вторую дозу в тот же день.

Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул.

первичное лечение проводятв комбинации с лучевой терапией (этап комбинированной терапии), после чего назначают до 6 циклов монотерапии Темозоломидом-Тева (адъювантная терапия).

Этап комбинированной терапии . Темозоломид-Тева назначается в дозе 75 мг/м 2 ежедневно в течение 42 дней - одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 г). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может быть прерван в зависимости от переносимости терапии пациентом. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного курса комбинированной терапии до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:

абсолютное число нейтрофилов не ниже 1.5 х 10 9 /л;
число тромбоцитов - не ниже 100 х 10 9 /л;
общий критерий токсичности (CTC) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темозоломид-Тева во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темозоломид-Тева при комбинированном лечении с лучевой терапией

Критерий токсичности Перерыв в приеме Темозоломид-Тева ** Прекращение приема Темозоломид-Тева абсолютное число нейтрофилов ≥ 0.5 х 10 9 /л и <1.5 х 10 9 /л < 0.5 х 10 9 /л число тромбоцитов ≥10 х 10 9 /л и <100 х 10 9 /л <10 х 10 9 /л CTC* негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 2 Степень 3 или 4

* СТС = Критерий общей токсичности

абсолютное число нейтрофилов не ниже 1.5 х 10 9 /л , число тромбоцитов - не ниже 100 х 10 9 /л, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Этап адъювантной терапии начинается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов.

Темозоломид-Тева в дозе 150 мг/м 2 назначается в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

доза Темозоломид-Тева может быть увеличена до 200 мг/м 2 в день, при условии, что в первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1.5 х 10 9 /л, а число тромбоцитов - не ниже 100 х 10 9 /л. Если в цикле 2 доза Темозоломид-Тева не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м 2 , то и в следующих циклах препарат назначается в такой же суточной дозе (при отсутствии проявлений негематологической токсичности).

Каждый цикл начинают с приема Темозоломида-Тева в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.

В ходе лечения полный анализ крови производится на 22-ой день (спустя 21 день после введения первой дозы Темозоломид-Тева ). Прерывание или прекращение введения Темозоломид-Тева осуществляется по показаниям, приведенным в таблице 3.

Таблица 2. Ступени дозировки Темозоломид-Тева при адъювантной терапии

Уровень дозировки Доза (мг/м 2 /день) Примечание - 1 100 Уменьшение дозы в связи с предшествующей токсичностью 0 150 Доза во время цикла 1 1 200 Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности)

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темозоломид-Тева при адъювантной терапии

Критерий токсичности Снижение дозы Темозоломид-Тева до1 ступени а Прекращение приема Темозоломид-Тева абсолютное число нейтрофилов < 1.0 х 10 9 /л Примечание b число тромбоцитов < 50 х 10 9 /л Примечание b СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 3 Степень 4 Примечание b

а уровни дозировки Темозоломид-Тева приведены в Таблице 2

b введение Темозоломид-Тева прерывается, если:

уровень дозировки -1 (100 мг/м 2 /день) все равно приводит к развитию неприемлемой токсичности
после снижения дозировки вновь возникает негематологическая токсичность 3 степени (кроме алопеции, тошноты и рвоты)

Лечение прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы у взрослых и детей старше 3-х лет. Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темозоломид-Тева назначается в дозе 200 мг/м 2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м 2 один раз в день; во втором цикле доза может быть увеличена до 200 мг/м 2 в день в течение первых 5 дней при условии отсутствия негематологической токсичности, абсолютное число нейтрофилов ≥ 1.5 x 10 9 /л и число тромбоцитов ≥ 100 x 10 9 /л. Изменение дозы Темозоломид-Тева должно производиться с учетом степени гематологической и негематологической токсичности.

Побочные действия

Побочные эффекты возможные при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы в сочетании с лучевой терапией и последующей адъювантной терапией Темозоломид-Тева (TMZ) + лучевая терапия.

Очень часто (≥ 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1,000, < 1/100)

TMZ с лучевой терапией n = 288* Адъювантная терапия TMZ n = 224 Инфекционные осложнения Часто Кандидоз ротовой полости, простой герпес, инфекция, фарингит, раневая инфекция Кандидоз ротовой полости, инфекция Нечасто Простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобные симптомы Нарушения крови и лимфатической системы Часто Лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения Анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения Нечасто Анемия, фебрильная нейтропения Лимфопения, петехии Нарушения эндокринной системы Нечасто Кушингоид Кушингоид Нарушения метаболизма и питания Очень часто Анорексия Анорексия Часто Гипергликемия, снижение веса Снижение веса Нечасто Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, увеличение веса Гипергликемия, увеличение веса Психические расстройства Часто Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница Нечасто Возбуждение, апатия, расстройство поведения, депрессия, галлюцинации Галлюцинации, амнезия Нарушения нервной системы Очень часто Головная боль Головная боль, судороги Часто Головокружение, афазия, нарушение баланса, нарушение концентрации внимания, угнетение сознания, судороги, нарушение памяти, невропатия, парестезия, сонливость, расстройство речи, тремор Головокружение, афазия, нарушение баланса, нарушение концентрации внимания, угнетение сознания, дисфазия, гемипарез, нарушение памяти, неврологические расстройства, невропатия, периферическая невропатия, парестезия, сонливость, расстройство речи, тремор Нечасто Атаксия, нарушение когнитивной функции, дисфазия, экстрапирамидное расстройство, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, периферическая невропатия, неврологическое нарушение, эпилептический статус Атаксия, нарушение координации, нарушение походки, односторонний паралич, гиперестезия, сенсорные нарушения Нарушения органов зрения Часто Затуманенное зрение Затуманенное зрение, диплопия, дефект поля зрения Нечасто Боль в глазах, гемианопия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, дефект поля зрения Боль в глазах, сухость в глазах, снижение остроты зрения Нарушения органов слуха Часто Нарушение слуха Нарушение слуха, звон в ушах Нечасто Боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, отит среднего уха Глухота, боль в ушах, вестибулярное головокружение Нарушения сердечной деятельности Нечасто сердцебиение Сосудистые расстройства Часто Отек, отечность ног, кровотечения Отечность ног, кровотечения, глубокий тромбоз вен Нечасто Гипертония, церебральное кровотечение Отек, периферийная отечность, легочная эмболия Нарушения со стороны дыхательной системы, средостения и грудной клетки. Часто Кашель, диспноэ Кашель, диспноэ Нечасто Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит Желудочно-кишечные расстройства Очень часто Тошнота, рвота, запор Тошнота, рвота, запор Часто Боль в области живота, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит Диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту, стоматит Нечасто Вздутие живота, недержание стула, желудочно-кишечное расстройство, гастроэнтерит, геморрой Заболевания кожи и подкожной ткани Очень часто Алопеция, сыпь Алопеция, сыпь Часто Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд Сухость кожи, зуд Нечасто Реакция светочувствительности, нарушение пигментации, шелушение кожи Эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость Заболевания скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто Артралгия, мышечная слабость Артралгия, костно-мышечная боль, миалгия, мышечная слабость Нечасто Боль в спине, костно-мышечная боль, миалгия, миопатия Боль в спине, миопатия Расстройства почек и мочевыводящих путей Часто Учащенное мочеиспускание, недержание мочи Недержание мочи Нечасто Дизурия Заболевания репродуктивной системы и молочной железы Нечасто Импотенция Аменорея, боль в молочной железе, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит Расстройства общего характера и реакции в месте введения препарата Очень часто Утомляемость Утомляемость Часто Жар, боль, аллергическая реакция, радиационное поражение, лицевой отек, извращение вкуса Жар, боль, аллергическая реакция, радиационное поражение, извращение вкуса Нечасто Гиперемия, приливы, астения, ухудшение состояния, ригидность, депигментация языка, паросмия, жажда Астения, ухудшение состояния, боль, ригидность, дефекты зубов, лицевой отек, извращение вкуса Результаты обследования Часто Повышение АЛТ Повышение АЛТ Нечасто Повышение ГГТ, повышение уровня печеночных ферментов, повышение АСТ

Лабораторные показатели . Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) связанная с применением химиопрепаратов, в том числе Темозоломид-Тева, является дозолимитирующим критерием. На этапе комбинированной терапии и в ходе монотерапии Темозоломид-Тева, нейтропения 3-4 степени была выявлена у 8% пациентов, тромбоцитопения 3-4 степени у 14 % пациентов.

Таблица 5: Побочные эффекты возможные при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы

Инфекционные осложнения Часто Оппортунистические инфекции, включая пневмонию Pneumocystis carinii Нарушения крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения или лимфопения (3-4 степени)Тромбоцитопения (3-4 степени) Нечасто Панцитопения, анемия (3-4 степени), лейкопения Нарушения метаболизма и питания Очень часто Анорексия Часто Снижение веса Нарушения нервной системы Очень часто Головная боль Часто Сонливость, головокружение, парестезия Нарушения со стороны дыхательной системы, средостения и грудной клетки Часто Диспноэ Желудочно-кишечные расстройства Очень часто Тошнота, рвота, запор Часто Боль в области живота, диарея, диспепсия, искажение вкуса Заболевания кожи и подкожной ткани Часто Сыпь, зуд, алопеция Очень редко Эритема мультиформная, эритродермия, крапивница, экзантема Расстройства общего характера и реакции в месте введения препарата Очень часто Утомляемость Часто Лихорадка, астения, озноб, недомогание, боль Очень редко Аллергические реакции, включая анафилаксию и отек Квинке

Лабораторные показатели. Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были отмечены у 19 % и 17 % пациентов, получавших лечение по показанию злокачественная глиома. Это привело к госпитализации (8 % случаев) или прерыванию лечения Темозоломидом-Тева (4 % случаев). Миелосупрессия предсказуема уже на ранних стадиях, обычно в течение нескольких начальных циклов с пиком падения между 22 и 28 днями с быстрым восстановлением, как правило, в течение 1-2 недель.

Результаты постмаркетинговых исследований:

опортунистические инфекции, включая пневмонию Pneumocystis carinii;
длительная панцитопения, апластическая анемия, которая в некоторых случаях стала причиной летального исхода.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎